霍奇金淋巴瘤临床研究进展

时间:2020-1-16来源:本站原创作者:佚名 点击:
作者:张菁,范磊,医院:南京医院来源:白血病·淋巴瘤,,28(2):75-78.

近年来霍奇金淋巴瘤(HL)的研究取得了很大的进展。基础研究方面涉及全外显子测序等手段,研究显示HL通过多种基因机制实现免疫逃避;分期及预后方面涉及PET-CT引导的分期及预后指标以及部分生物学标志物,有助于更好地区分患者进行个体化治疗;治疗方面包括早期放化疗的选择、免疫检查点抑制剂、新型治疗方案的有效性和安全性研究以及多个大型临床试验结果更新等。文章就第60届美国血液学会(ASH)年会关于HL的研究进展进行介绍。

霍奇金淋巴瘤(HL)是一种淋巴系统恶性增殖性肿瘤,根据临床及病理特征的不同分为经典霍奇金淋巴瘤(CHL)和结节性淋巴细胞为主型HL,其中CHL占95%。近年来随着HL分子生物学及靶向药物、免疫治疗等新技术的应用,HL的发病机制、预后标志及治疗方面均取得了快速进展。现就第60届美国血液学会(ASH)年会关于HL研究相关进展进行总结。

HL的基础研究进展

CHL的特征是由RS细胞组成的一种广泛但无效的炎症和免疫细胞浸润。Wienand等[1]对RS细胞进行全外显子测序发现高频率的9p24.1、JAK2拷贝增益、STAT6突变、SOCS1失活,后三者是增强JAK/STAT信号的遗传基础。另外,B2M失活、HLA-B突变、6p21.32/HLA-B拷贝丢失、较大6p21.32拷贝丢失以及CIITASVs失活也参与了免疫逃避。Mangano等[2]通过全基因组测序确认在大部分RS细胞中,含有程序性死亡受体1(PD-L1)/PD-L2/JAK2的区域具有多个拷贝增益,这些改变在不同患者中是高度保守的。而不同RS细胞表现出高度可变的拷贝数,甚至在同一患者中也是如此,这一定程度表明了CHL的瘤内异质性。LAG3是已知在实体肿瘤中的免疫效应T细胞和瘤内调节性T细胞(Tregs)亚群上表达的一种细胞表面分子。在淋巴瘤中,LAG3+T细胞抑制CHL和慢性淋巴细胞白血病的抗肿瘤免疫。Abro等[3]报道LAG3mRNA在CHL组表达显著高于对照组和弥漫大B细胞淋巴瘤组,而PD-1和TIM3mRNA表达差异无统计学意义。LAG3mRNA表达增高与T细胞和巨噬细胞浸润有关。瘤内分布显示LAG3在CD8+T细胞和调节性T细胞之间平均表达,RS细胞不表达。治疗前血清标本中可溶性LAG3(sLAG3)水平与组织LAG3mRNA水平相关,且显著高于对照组,并在治疗后明显下降且长期维持。含LAG3位点的单一或联合检查点抑制剂有望成为治疗CHL的新靶点,且血清sLAG3可以作为疾病反应预测的循环标志物。然而,HL基因组的研究一直受到淋巴结活组织检查中RS细胞丰度低的影响,分离纯化RS细胞的应用也仅限于专门的研究中心。Buedts等[4]证实RS细胞拷贝数畸变(CNA)可在患者循环游离DNA(cfDNA)中获取,并提供了完整的CNA类型目录以及它们在HL中的出现频率和模式。在诊断时,86%患者的cfDNA出现明显基因组失衡。其中,2p16、5p15、9p24、12q13和19q13的增益异常率最高,而4q34、6q23、11q22和13q13的缺失较常见,这些CNA如何参与HL的发病机制有待进一步研究。后续分析显示,大多数患者在前2个治疗周期后表现为无CNA的正常状态。这提示cfDNA中循环肿瘤DNA(ctDNA)的含量与肿瘤负荷有关,ctDNA或许可以代替RS细胞基因组成为评估疾病早期反应的标志。

HL的分期及预后

PET-CT在HL的分期中广泛运用,尤其在发现结外受累(ENI)病灶上占有优势。Prochazka等[5]报道目前的分期系统[德国霍奇金研究组(GHSG)和美国国立综合癌症网络(NCCN)]与代谢性肿瘤负荷[总代谢肿瘤体积(TMTV)、总病灶糖代谢(TLG)]的相关性较差,与疗效也无相关性。完全缓解(CR)与患者体内可溶性白细胞介素(sIL)-6水平有高度相关性,与sCD30、sCD等无关。在PET参数方面,TMTV和TLG大于临界值与无法达到CR相关。TMTV/TLG和可溶性细胞因子可联合应用于难以分期病例的决策,并可能成为未来新的精确分期系统的基石。

国际预后指数(IPS)是晚期HL最常用的风险分层指标。LYSA中心的学者回顾性分析了例Ⅳ期HL患者,中位随访4.8年,5年无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率分别为73%和89.9%。IPS-6(IPS除外Ⅳ期)评分为0~2分和3~6分的5年EFS率分别为81.8%和64%,单因素分析表明只有年龄影响EFS。定义的6个ENI部位[肺和(或)心包和(或)胸膜、肝脏、弥漫性和(或)局灶性骨受累、消化系统、其他结外受累、骨髓受累]中肝脏受累是影响预后的唯一因素。多因素分析显示年龄与肝脏受累和EFS均有相关性。因此以这两个因素建立了一个预后模型:低风险组(年龄45岁或没有肝脏受累)和高风险组(年龄≥45岁和肝脏受累)。两组5年EFS率分别为76.8%和17.9%,5年OS率分别为91.8%和61.4%[6]。该模型对PET-CT诊断的Ⅳ期患者的预后有一定指导意义,但其仍需更多验证。Canioni等[7]在一项Ⅲ/Ⅳ期CHL一线治疗的随机试验中发现部分免疫组织化学(IHC)标志物有助于预测CHL患者的预后。肿瘤微环境中TiA+细胞低计数和RS细胞中PD-L1+细胞高计数与较差的无进展生存(PFS)相关。在高危组中PD-L1+RS细胞数与CD68+肿瘤相关巨噬细胞数相关。EBER的表达与PFS或OS无关,但EBER+RS细胞数和CD68+肿瘤相关巨噬细胞数在高危和低危组均相关。

HL的治疗进展

HL的一线治疗

2个周期ABVD序贯化疗+20Gy受累野局部放疗(IFRT)是当前被广泛接受的早期预后良好的HL的综合治疗模式(CMT),而晚期HL通常使用系统性化疗,放疗仅限于化疗后有残留病灶的患者。2个周期化疗后PET-CT评估(PET-2)阴性的患者能否降低总体治疗强度仍有争议。GHSG将例PET-2阴性患者随机分为ABVD方案单纯化疗组和CMT组,中位随访47个月后,CMT组5年预测PFS率为93.4%,单纯化疗组为86.1%。差异主要来源于病灶内复发,分别为2.1%和8.7%(P=0.)。所以对于早期预后良好的PET-2阴性患者,省略IFRT可能会带来靶病灶复发的潜在风险[8]。

S是一项例Ⅲ/Ⅳ期HL患者PET-CT指导下调整治疗的临床试验,PET-2阴性者继续4个周期ABVD方案治疗,PET-2阳性者更换为6个周期BEACOPP增强方案治疗。年发表的数据显示PET-2阳性者2年PFS率为64%。Stephens等[9]更新了该试验的5年随访结果,接受S治疗的患者5年的长期OS率(94%)仍然很高,尽管历史数据表明PET-2阴性者预后良好,但其中仍有近25%的患者复发,表明PET指导下的ABVD方案作为标准一线治疗在晚期HL中仍有局限性。在PET-2阳性者中,PFS相对于历史数据是有利的,但继发恶性肿瘤的发生率较高。对ABVD不敏感的晚期HL患者,更换高强度治疗方案的同时需考虑药物不良反应。

约20%的CHL患者年龄≥60岁,预后相对较差,尤其是晚期患者。由于不良反应相关的死亡率高,此类患者在OS方面没有受益于一线强化方案。brentuximabvedotin(BV)已被FDA批准用于治疗复发难治HL(RR-HL)。GHSG和北欧淋巴瘤组合作的B-CAP(BV联合环磷酰胺、多柔吡星、泼尼松)方案治疗老年人晚期HL的Ⅱ期临床试验展示了初步结果,在接受6个周期B-CAP方案及PET阳性残留灶放射治疗的48例患者中,经CT评估21例获得CR,26例部分缓解(PR),1例疾病进展(PD)。所有CR患者、26例PR患者中10例PET阴性。仅2例由于不良反应分别在4个周期和5个周期后停止治疗[10]。基于R-CHOP方案衍生的B-CAP方案在老年人晚期HL中表现出了良好的有效性和安全性,值得进一步研究。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂疗法(CBT)目前广泛应用于HL,包括PD-1单抗nivolumab和pembrolizumab,CTLA-4单抗ipilimumab。CheckMate试验(NCT)显示了nivolumab在自体造血干细胞移植(ASCT)后复发难治CHL(RR-CHL)中的客观缓解率(ORR)为69%,本届ASH年会上的更新数据显示:无论是否有BV治疗史,nivolumab都有着高效且长久的反应,在后续随访中3组均有额外患者达到CR[11]。Cheson等在年发现部分群体可以从使用检查点抑制剂进展后持续治疗(TBP)中获益。Cohen等[12]更新了CheckMate中这部分群体的预后,发现大部分进展是因为新病变,远期使用nivolumab可以持续减轻靶病灶肿瘤负荷,且依然维持较好的耐受性和安全性,而与初始nivolumab治疗时是否表现为PD-1抵抗无关。未来工作将聚焦于识别可能从持续的nivolumab治疗中受益最大的亚组,从而发现药物最佳适用人群。西班牙的回顾性研究对nivolumab有效性和安全性也得出了类似结论,另外还发现nivolumab后进行造血干细胞移植的CR率较高[13]。此外,Carreau等[14]分析了CBT后各种治疗方案的有效率,结果表明各方案的ORR与CBT本身反应有关,但CBT后PD不会排除对后续治疗的反应,各后续方案之间对OS影响无差异。tislelizumab是我国自主研发的新型PD-1单抗,其特殊结构有潜在的减少T细胞清除和抗PD-1治疗耐药作用。BGB-A-试验(NCT)中,tislelizumab治疗ASCT失败或无法进行ASCT的RR-CHL患者,结果表明ORR为85.7%,CR率为61.4%,其安全性与其他PD-1单抗基本一致[15]。联合治疗方面,ipilimumab、nivolumab和BV联合治疗RR-CHL的Ⅰ期试验(E)不同剂量组共纳入22例患者,结果显示ORR为82%,CR率为68%;既往接受ASCT的9例患者的ORR为95%,CR率为79%。目前比较BV+nivolumab双药和BV+ipilimumab+nivolumab三药疗效的随机Ⅱ期试验正在进行中[16]。

检查点抑制剂这把双刃剑带来的效应不仅有抗肿瘤活性,还有自身免疫相关不良反应。Brave等[17]发现nivolumab或pembrolizumab在治疗RR-CHL中引起最常见的免疫相关不良反应依次为皮疹(28.6%)、腹泻(26.5%)、甲状腺疾病(14.3%)、输液反应(13.2%)和肝炎(11.1%),3~4级不良反应较少见,依次为胰腺炎(3.6%)、肝炎(2.9%)和腹泻(2.3%)。这些事件在治疗全程均可能发生,但大多是在治疗2~3个月后出现。既往ASCT是免疫相关不良反应发生的重要危险因素。

新型治疗方案

以CD19/22抗原为靶点的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞在治疗急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤方面疗效显著。鉴于几乎所有HL都表达CD30,抗CD30-CAR-T细胞治疗应运而生。Ramos等[18]报道FC预处理似乎与疗效改善相关[6/8CR与1/6CR(未预处理),P=0.03]。Wang等[19]对4例RR-HL患者进行与上述试验预处理相同的抗CD30-CAR-T治疗,其中1例在输注后2个月复发,另外3例获得CR均超过1年。上述两个试验大部分患者只发生1级细胞因子释放综合征,提示标准预处理后进行抗CD30-CAR-T细胞治疗具有显著的疗效和可控的安全性。Grover等[20]则进一步阐明高剂量CAR-T细胞数具有更好的抗肿瘤活性,苯达莫司汀联合氟达拉滨作为预处理较单用苯达莫司汀能增强细胞因子表达,有助于CAR-T细胞的生长和维持。

BV耐药的RR-HL治疗是目前临床的一大难题。年ASH年会上Chen等[21]报告环孢素(CsA)加入BV能够恢复BV耐药细胞内(MMAE)浓度,且在小鼠模型中联用CsA与BV可以恢复BV的敏感性。本届大会上他们报告将CsA与BV联合治疗原发性BV难治的HL患者,最大耐受剂量为中间组(BV1.8mg/kg每21天,CsA5mg/kg口服,每天2次,第1天至第5天),ORR为67%,CR率为33%,结果鼓舞人心。

tenalisib(RP)是一种新一代口服的选择性PI3K抑制剂,在复发难治的淋巴瘤中有着高度活性。然而由于免疫介导的不良反应,其长期安全性仍未得到验证。Iyer等[22]观察了tenalisib在93例淋巴瘤中的综合疗效及安全性,其中HL的ORR为29%(4/14),大部分不良事件发生在最初2~3个疗程,在长期服用的患者中,无迟发性毒性如结肠炎及肺炎或治疗中断的发生。与其他PI3K抑制剂相比,tenalisib显示出了良好的耐受性和远期安全性。

参考文献

霍奇金淋巴瘤临床研究进展[J].白血病·淋巴瘤,,28(2):75-78.

DOI:10./cma.j.issn.-..02.

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