从2个病例着手,学习如何治疗复发难治性套

时间:2019-12-27来源:本站原创作者:佚名 点击:
编译:月下荷花来源:肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤为少见类型淋巴瘤,既往治疗手段单一。随着治疗淋巴瘤新药的不断上市,套细胞淋巴瘤的疗效不断改善。美国的Wang教授在著名医学网站Medscape上,以病例互动形式介绍了套细胞淋巴瘤的诊疗基础与最新进展,辅以详尽且以证据为基础的讨论,对临床医师诊治套细胞淋巴瘤很有帮助。

病例1

Adam为50岁男性,因双颈部和腹股沟肿物就诊,肿物生长迅速,无盗汗、发热及体重减轻。一般状态好,无并发症。全血计数(CBC)和血肌酐正常。右颈肿物切除活检发现t(11;14)易位和TP53突变,诊断套细胞淋巴瘤(MCL),母细胞型。

PET-CT显示横膈上下均有高摄取淋巴结,左颈部淋巴结最大,直径5cm。脾位于肋下15cm,Ki67为45%,骨髓20%淋巴瘤细胞浸润,CD20、CD19、CD5和cyclinD1阳性。诊断IV期MCL,ECOGPS为1。给予6周期Nordic方案诱导化疗(利妥昔单抗+maxi-CHOP与高剂量阿糖胞苷交替),获完全缓解(CR),随后进行自体造血干细胞移植(ASCT)巩固治疗。

问题1:哪项特征可独立预测总生存(OS),提示年轻MCL患者较早复发?(C)

A.Ki67增殖指数

B.骨髓受累

C.TP53突变

D.形态幼稚

NordicMCL2和MCL3研究分析发现,治疗前TP53突变是预测总生存(OS)较差和较早复发的独立因素,母细胞形态和Ki67>30%也与预后不佳相关,但多因素分析显示仅TP53突变可预测OS和复发时间。骨髓受累与结果无显著相关性。

问题1讨论

MCL是少见且不可治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),占所有NHL的6%,中位诊断年龄67岁,男性为主。近年来,MCL发病率呈上升趋势,源于人口老龄化及专业人员对该病认识的提高。

MCL诊断时多为进展期,>95%病例可见t(11;14)(q13;q32)易位引起的特征性cyclinD1异常。MCL共有4个亚型:小细胞、套区、弥漫性和母细胞型。本例为母细胞型MCL伴TP53突变,Ki67>30%,上述特征均提示侵袭性疾病。

Nordic小组分析了MCL2和MCL3研究中例不同亚型MCL患者,均接受标准诱导治疗+ASCT,多元分析显示TP53突变是较差OS、无进展生存(PFS)和复发时间的独立预测因素。伴TP53突变的MCL患者一线治疗获CR的可能性较小,>50%患者ASCT后1年内复发,提示TP53突变MCL可能是不同亚型,需要接受不同治疗。

本例患者ASCT后6个月,因右腋下肿物伴疲劳再次就诊。PET/CT见右腋下淋巴结5cm,新发肠系膜淋巴结肿大,提示复发。腋下淋巴结活检仍有TP53突变,Ki67为60%。

问题2:下列哪项是复发MCL的最佳治疗方案?(D)

A.利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷(R-ICE)化疗后行异基因造血干细胞移植(HSCT)

B.来那度胺

C.静脉硼替佐米

D.伊布替尼

复发/难治年轻MCL患者的最佳治疗选择是单药伊布替尼,该药总治疗反应率(ORR)达68%。临床研究显示,对于复发/难治MCL,来那度胺或硼替佐米的有效性均欠佳,来那度胺的ORR为26%,硼替佐米为32%。因移植相关死亡率22%-32%,且易发生移植物抗宿主病(GVHD),因此,异基因造血干细胞移植(HSCT)应作为最后的治疗选择。

问题2讨论

目前尚无针对复发/难治MCL的标准治疗,但已不再使用多药挽救性化疗,而是采用非化疗药物。美国FDA已批准4个药物,包括acalabrutinib、硼替佐米、伊布替尼和来那度胺,西罗莫司在欧洲也获批。在上述药物中,ORR最高的药物为BTK抑制剂acalabrutinib和伊布替尼(分别为68%和81%),尚无药物专用于治疗伴TP53突变MCL,亦无acalabrutinib和伊布替尼治疗TP53突变MCL报道。

一项伊布替尼荟萃分析显示,在复发/难治MCL中,母细胞型的ORR为50%,非母细胞型为68%,母细胞型与较短的无进展生存(PFS)和OS相关。初次复发即开始接受伊布替尼治疗者的PFS和OS优于后续治疗者,这提示伊布替尼应更早应用。

对于年轻的侵袭性MCL患者,当既往免疫化学治疗的反应持续时间(DoR)较短时,应采用单独BTK抑制剂或与其他药物联合治疗。本例患者拒绝参加含伊布替尼联合治疗的临床研究,遂接受单药伊布替尼mg/d治疗;同时,为减少出血风险,应避免使用阿司匹林和增加跌倒损伤的活动。

服药后,除有稀便外,患者耐受良好,获部分缓解(PR)。1年后,该患者左腋窝出现7cm肿物,伴不适感。CT见横膈上下各有3处肿大淋巴结,粗针活检TP53仍为阳性,Ki67为70%。

问题3:伊布替尼治疗后疾病进展,表现为大包块,推荐哪种治疗?(B)

A.利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、强的松和阿霉素(R-CHOP)

B.放疗后全身治疗

C.钇90-替伊莫单抗

D.皮下硼替佐米

MCL对放疗(RT)高度敏感,是大包块的最佳治疗,RT后应立即接受全身治疗。2期研究显示,钇90-替伊莫单抗对<5cm肿瘤疗效更好,因此RT更适合本例患者。皮下硼替佐米毒性小于静脉使用,但其有效性有限。

问题3讨论

18%-54%接受伊布替尼治疗后的患者会出现耐药,后续治疗反应率低,PFS和OS较短。研究显示,用于研究的治疗用药的ORR均高于FDA批准治疗用药的疗效。RT的ORR为25%,若与临床研究药物联合对延长生存可能是最佳选择。

在临床实践中,虽然RT对MCL大肿物疗效很好,但在MCL中应用不足。MDAnderson研究显示,对于多线化疗后耐药的MCL患者,接受放疗后94%的患者可获治疗反应,69%肿物完全消失,25%缩小至少50%,95%症状可缓解,1年OS率85%,<60岁患者生存优于≥60岁患者,局部进展率13%,大肿物较小肿物更易复发。上述结果显示,MCL对RT高度敏感,甚至低剂量也有效,耐受良好,但目前支持RT作为复发/难治MCL的治愈性或辅助性治疗的数据有限。需强调的是,RT后全身治疗对去除残留病变非常重要。

本例患者左腋窝肿物接受RT治疗,总量30.6Gy,分割剂量1.8Gy,肿物完全消失。因患者其他部位亦有较小淋巴结并已对伊布替尼耐药,因此宜接受后续治疗预防残留疾病进展。

问题4.RT后哪种全身治疗最适合该患?(D)

A.单药obinutuzumab

B.单传苯达莫司汀

C.利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂(R-DHAP)

D.临床研究CAR-T细胞治疗

临床研究显示,CAR-T细胞治疗侵袭性复发/难治B细胞恶性疾病的ORR和CR率很高。在GAUGUIN研究中,obinutuzumab的ORR为27%,现正在评估与伊布替尼联合是否增加有效性。母细胞形态MCL采用苯达莫司汀治疗反应率低、结果差。伊布替尼失败后,含铂化疗+利妥昔单抗的ORR为50%,低于氟达拉滨+环磷酰胺,这提示后者联合CAR-T的有效性超过R-DHAP。

问题4讨论

CAR-T细胞中的T细胞取自患者血液,经遗传工程表达CARs。调整后T细胞体外扩增,此时患者接受含氟达拉滨化疗去除淋巴细胞以增加CAR-T细胞有效性和安全性。

CAR-T细胞足量后重新输入患者体内,与肿瘤细胞表面靶抗原接触后活化增殖,表达细胞因子和化学因子,可致细胞因子释放综合征(CRS),具有致死性;表达细胞毒性分子杀死肿瘤细胞;上述因子增加神经毒性风险。CRS通常发生于输注后第1周,1-2周达到高峰,因此治疗时需严密监测,快速治疗毒性。

抗CD19CAR-T细胞治疗在淋巴瘤的治疗中应用最为广泛。年,FDA批准tisagenlecleucel治疗儿童急性淋巴细胞白血病和成人复发/难治大B细胞淋巴瘤,daxicabtageneciloleucel治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。TRANSCENDNHL研究中,抗CD19CAR-T细胞治疗DLBCL3个月的ORR为75%,CR率56%,中位CR时间9.2个月,中位OS为13.7个月,6个月OS率75%。

TP53突变MCL的侵袭性似DLBCL,CAR-T细胞治疗有效性可能也会相似,但相关数据少之甚少。早期先证性研究中,抗CD20CAR-T细胞治疗2例复发MCL和1例复发滤泡淋巴瘤(FL),2例MCL均获CR,FL获PR。

本例患者进入抗CD19CAR-T细胞临床研究,氟达拉滨+环磷酰胺预处理后输注CAR-T细胞,2天后出现2级CRS,8天后缓解,2月后获CR,现已维持3个月。

病例2

Walter为61岁男性,身体状况尚佳,无糖尿病和心血管疾病。年12月,该患者出现声音异常,无咽痛,自觉吞咽时有肿物。检查见扁桃体增大,乳酸脱氢酶U/L,余无异常。口服2周克拉霉素,症状无改善。

年2月,扁桃体活检证实为MCL,流式检查CD5、CD19、CD20和cyclinD1表达,存在t(11;14)(q13;q32)易位,骨髓侵犯,Ki67为90%,PET/CT见横膈上下多发2-3cm淋巴结,脾肋下18cm,诊断IV期MCL。

苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)治疗6周期,获CR,7个月后复发,CT见多部位结节性肿物、肠系膜和门脉周围淋巴结肿大,自觉疲劳,ECOGPS为2,Ki67为30%。

问题5:哪种为最佳治疗?(B)

A.R-CHOPB.利妥昔单抗+伊布替尼C.硼替佐米+利妥昔单抗D.单药来那度胺E.Copanlisib

NCCN指南中,免疫化学治疗后短DoR复发患者采用利妥昔单抗+伊布替尼治疗为2A推荐,2期研究中治疗反应率88%,耐受良好;单药来那度胺为2B类推荐;利妥昔单抗+硼替佐米优先用于免疫化学治疗后长DoR复发患者,R-CHOP为2B推荐。Copanlisib尚未获批治疗MCL,相关研究正在进行。

问题5讨论

对于老年MCL,年龄和ECOGPS是治疗选择的重要因素。研究发现,临床研究中的老年MCL患者生存倾向高于真实世界患者,可能与研究排除ECOGPS评分较差或多种并发症的老年患者有关。一项2期研究中纳入50例至少一线治疗后复发的IV期MCL患者,45-86岁,ECOGPS≤1,利妥昔单抗+伊布替尼治疗持续2年或疾病进展或不能耐受。中位随访16.5个月,ORR88%(44例),22例获CR或PR,中位PFS、OS和DoR均未达到。Ki67≥50%与较低ORR和较低CR及PR率相关,虽然Ki67与MCL预后关系尚不明确,但该结果提示能预测利妥昔单抗+伊布替尼的治疗反应。

Copanlisib是泛I类磷脂醇3激酶抑制剂,主要抑制α-和δ-异构体,目前正研究用于惰性淋巴瘤。一项2期研究中纳入33例惰性淋巴瘤和51例侵袭性淋巴瘤,78.6%的患者接受过利妥昔单抗治疗,54.8%对其耐药。惰性和侵袭性淋巴瘤中位治疗时间为23周和8周,ORR分别为43.7%和27.1%,中位PFS分别为和70天,中位DoR分别为天和天,常见副反应包括高血糖、高血压和腹泻,均可控。

本例患者接受利妥昔单抗+伊布替尼治疗,8周后获CR,副反应为轻度皮疹和出血,18个月治疗中无其他严重副反应。

问题6:以下哪个是严重治疗相关副反应?(A)

A.房颤(AF)B.外周神经病C.静脉血栓D.直立性低血压

在伊布替尼临床研究中,最常见的严重副反应是AF,外周神经病、直立性低血压或静脉血栓风险未增加。

问题6讨论

伊布替尼增加AF风险,尤其是≥65岁患者,发生率2%-16%,与利妥昔单抗联合可达14%。回顾性研究显示,AF累积发生率6个月时为6%,1年时为7.5%,2年时为10%,这说明在治疗最初几个月发生AF风险更高。既往AF病史和较高FraminghamHeartStudyAF风险因素是独立风险因素,AF病史患者中位AF发作时间2.2个月,无病史者10.9个月。

伊布替尼增加AF风险的机制不清,可能与抑制BTK和TEC蛋白、减低心肌细胞PI3K/Akt途径活性有关;伊布替尼可靶向多种激酶,可能也增加AF风险。

伊布替尼有内源性抗凝活性,可增加出血风险,常用的减少AF中风风险的抗凝药对服用伊布替尼的患者是禁忌证。治疗期间,尤其是老年或有AF病史者,应监测AF症状体征,包括心悸、眩晕、呼吸困难或心功能不全的其他症状,定期心电检查发现无症状AF或其它心律不齐。待恢复正常窦性心律后,再考虑重新治疗。

伊布替尼治疗18个月后,本例患者因AF入院,ECG射血分数45%,治疗初为55%。停用利妥昔单抗+伊布替尼,口服胺碘酮2个月后恢复正常窦律。此时PET/CT显示MCL复发,左腋下1.5cm有活性淋巴结,伴疲劳和体重下降。此时患者84岁,ECOGPS为2,Ki67为40%。

问题7:二次复发后哪项为最佳治疗?(C)

A.R-CHOPB.重新利妥昔单抗+伊布替尼治疗C.利妥昔单抗+来那度胺D.acalabrutinib

利妥昔单抗+来那度胺是二次复发后的最佳治疗选择,在1/2期研究中的ORR达57%,中位OS为24个月,耐受良好。本例患者因AF致射血分数较低,不宜再使用含伊布替尼方案或acalabrutinib9(二药均可增加致死性AF复发风险)。中断伊布替尼2个月后,疾病快速复发,这提示患者对BTK抑制剂已耐药。R-CHOP对84岁老年患者强度过大,且阿霉素是AF病史患者禁忌。

问题7讨论

利妥昔单抗+来那度胺治疗复发/难治MCL的安全性和有效性研究显示,来那度胺起始剂量20mg,利妥昔单抗mg/m2/次,几乎一半患者需来那度胺减量或暂停以处理副作用,最终中位剂量15mg,ORR为57%,36%获CR,20%获PR,硼替佐米耐药患者依然有效,中位DoR为18.9个月。总体耐受尚好,多数副反应≤2级,≥3级副反应均为血液学事件。

本例患者对该方案反应良好,治疗期间有轻度疲劳、血细胞减少和稀便,来那度胺由最初20mg逐渐减至最终5mg。维持治疗2年后再次复发,此时患者86岁,AF未复发,ECOGPS为1,阑尾处一3cm结节,结肠增厚,纵膈和肠系膜淋巴结肿大。活检证实结肠改变为MCL,Ki67为25%。

问题8:此时,下列哪项为最佳治疗选择?(D)

A.苯达莫司汀+利妥昔单抗

B.单药硼替佐米

C.单药obinutuzumab

D.venetoclax临床研究

上述选项中,venetoclax临床研究为最佳选择,复发/难治MCL有75%的可能性获得治疗反应且耐受良好。对于复发/难治MCL,NCCN指南仅推荐了苯达莫司汀+利妥昔单抗,但尚无很充分的研究数据支持这一方案的有效性和安全性。Obinutuzumab尚未获得治疗MCL的批准,也未获NCCN指南推荐。NCCN指南也未推荐硼替佐米单药,且该药发生神经病变的风险较大,将有可能影响老年患者机体功能。

问题8讨论

Venetoclax是一种BCL-2小分子抑制剂,临床前研究显示BCL-2在MCL高表达,可能与化疗耐药有关。Venetoclax目前已获批治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病,治疗MCL的相关研究正在进行。

在1期研究中,28例复发/难治MCL起始接受venetoclax≤mg/d治疗,逐渐增量至mg/d。ORR为75%,21%获CR,54%获PR,18%疾病稳定,7%疾病进展,预估中位PFS为14个月,12个月OS率为82%,治疗反应深度与长期结果相关,BCL-2表达水平与反应无相关性。多数副反应(研究中还有其它类型NHL,副反应未按NHL类型分析)1-2级,3-4级反应多为血液学副反应,最常见的严重副反应为低钠、下呼吸道感染和TLS。另有venetoclax+伊布替尼或venetoclax+伊布替尼+obinutuzumab治疗复发/难治MCL的研究,结果亦较好。

本例患者参加了venetoclax临床研究,6周治疗后获PR,总体耐受良好,有轻度贫血。疾病稳定已达6个月,目前仍处于随访中。

参考文献

HowDoYouManageRelapsed/RefractoryMantleCellLymphoma?MichaelWang,MD







































北京中科白淀风医院
北京中科白淀风医院

转载请注明原文网址:http://www.asgwo.com/ysbj/10456.html
------分隔线----------------------------